Oameni de știință descoperă „comutatorul molecular” care alimentează inflamația cerebrală în boala Alzheimer
Un nou factor declanșator al inflamației cerebrale ar putea oferi o țintă proaspătă pentru încetinirea progresiei bolii Alzheimer. Creierul are propriul sistem imunitar care identifică amenințările și reacționează la ele. Potrivit scitechdaily.com, în boala Alzheimer, dovezile cresc că acest sistem devine constant hiperactiv.
👉 Identificarea moleculară a procesului inflamator în Alzheimer
Rezultatul este o inflamație cronică care dăunează conexiunilor dintre celulele cerebrale. Într-un studiu preclinic utilizând celule neuronale umane afectate de Alzheimer, cercetătorii de la Scripps Research au identificat un declanșator molecular care stă la baza acestui proces. Descoperirea indică o potențială țintă pentru medicamente care ar putea ajuta la controlul inflamației dăunătoare.
👉 Rolul proteinei STING în hiperactivarea imunitară
Studiul, publicat în revista Cell Chemical Biology, se concentrează asupra unei proteine numite STING. În condiții normale, STING acționează ca parte a rețelei de avertizare timpurie a sistemului imunitar. Cu toate acestea, în creierele pacienților cu Alzheimer, cercetătorii au descoperit că STING suferă o modificare chimică numită S-nitrozilare (sau SNO, o reacție care implică sulf, oxigen și azot). Această modificare împinge proteina într-o stare hiperactivă.
Când oamenii de știință au blocat această schimbare într-un model animal, inflamația cerebrală a fost redusă. „Aceasta este o țintă terapeutică nouă și importantă pentru boala Alzheimer”, spune autorul principal Stuart Lipton, președinte al Step Family Foundation Endowed Chair la Scripps Research și neurolog clinician. „Este excitant să vedem că blocarea acestui comutator la șoareci reduce inflamația și protejează conexiunile neuronale care sunt pierdute în Alzheimer, mai ales că am găsit aceeași cale activată în probele de creier uman afectate de Alzheimer și în modelele derivate din celule stem umane.”
Acum mai bine de 30 de ani, Lipton, care co-direcționează și Centrul pentru Medicamente Noi în Neurodegenerare de la Scripps Research, a descris pentru prima dată S-nitrozilarea. În acest proces, o moleculă legată de oxidul nitric (NO) se atașează de un aminoacid cisteină din proteine, formând „SNO” și alterând modul în care se comportă proteina. Laboratorul său a demonstrat ulterior că SNO poate fi declanșat de îmbătrânire, inflamație și expuneri de mediu cum ar fi poluarea aerului și fumul de incendii forestiere.
Aceste modificări pot perturba multe proteine din organism. Acest efect răspândit, denumit „SNO-STORM”, a fost legat de boli precum cancerul, boala Parkinson și Alzheimer. În noul studiu, cercetătorii au examinat mai atent STING, care fusese deja asociat cu inflamația legată de Alzheimer.
Equipa lui Lipton, condusă de cercetătorul postdoctoral Lauren Carnevale, a colaborat cu profesorul John Yates III, expert în spectrometrie de masă la Scripps Research. Aceștia au identificat locul exact în care se produce S-nitrozilarea pe STING, concentrându-se pe un singur aminoacid cunoscut sub numele de cisteină 148. Când acest loc este modificat, STING formează aglomerate și declanșează semnalizarea inflamatorie.
Concentrații ridicate ale acestei forme modificate, numite SNO-STING, au fost detectate în țesutul cerebral postmortem de la pacienți cu Alzheimer, în celulele imune cerebrale umane cultivate în laborator expuse la proteinele Alzheimer și în șoareci cu boala. Experimentele suplimentare au arătat că aglomerările de proteine caracteristice ale Alzheimer, inclusiv amiloid-beta și alfa-sinucleină, pot declanșa direct S-nitrozilarea STING.
Aceasta sugerează un ciclu de feedback. Acumularea de proteine, împreună cu îmbătrânirea și stresul de mediu, poate provoca inflamație care produce oxid nitric. Aceasta, la rândul său, modifică STING și amplifică și mai mult inflamația. Pentru a testa acest mecanism, echipa a creat o versiune a STING care nu are cisteină 148, prevenind astfel pasul S-nitrozilării.
Când această proteină modificată a fost introdusă într-un model animal de Alzheimer, a redus semnificativ inflamația în celulele imune cerebrale. Este important de menționat că a și păstrat sinapsele, conexiunile dintre celulele nervoase esențiale pentru memorie și gândire. Pierderea sinapselor este strâns legată de declinul cognitiv în demență, așa că protejarea lor este un obiectiv cheie în cercetarea Alzheimer.
„Ce face această țintă deosebit de promițătoare este că putem calma hiperactivarea patologică a STING fără a opri răspunsul imunitar normal”, afirmă Lipton. „Ai nevoie în continuare de STING pentru a te proteja de infecții, iar când ne țintim cisteina 148, nu blocăm întreaga moleculă; doar împiedicăm STING să devină hiperactiv.” Echipa lui Lipton dezvoltă acum molecule mici concepute pentru a bloca cisteina 148, cu planuri de a le testa în viitoare studii preclinice.
Referință: „Reglarea redox a căilor neuroinflamatorii contribuie la daunele din creierul bolii Alzheimer” de Lauren N. Carnevale, Piu Banerjee, Xu Zhang, Jazmin Navarro, Charlene K Raspur, Parth Patel, Tomohiro Nakamura, Emily Schahrer, Henry Scott, Nhi Lang, Jolene K. Diedrich, Amanda J. Roberts, John R. Yates și Stuart A. Lipton, 23 aprilie 2026, Cell Chemical Biology. DOI: 10.1016/j.chembiol.2026.03.017
